Les révélations de mauvaises pratiques dans une société de recherche sous contrat chargée de mener à bien l’essai pivot du vaccin covid-19 de Pfizer soulèvent des interrogations sur l’intégrité des données et la surveillance réglementaire. Rapport de Paul D. Thacker du 2 novembre 2021.
Les révélations de mauvaises pratiques dans une société de recherche sous contrat chargée de mener à bien l’essai pivot du vaccin covid-19 de Pfizer soulèvent des interrogations sur l’intégrité des données et la surveillance réglementaire. Rapport de Paul D. Thacker du 2 novembre 2021.
À l’automne 2020, le président-directeur général de Pfizer, Albert Bourla, a publié une lettre ouverte aux milliards de personnes dans le monde qui plaçaient leurs espoirs dans un vaccin covid-19 sûr et efficace pour mettre fin à la pandémie. « Comme je l’ai déjà dit, nous fonctionnons à la vitesse de la science », a écrit Bourla, expliquant au public quand il pouvait s’attendre à ce qu’un vaccin Pfizer soit autorisé aux États-Unis. (1)
Mais, pour les chercheurs qui testaient le vaccin Pfizer dans plusieurs sites au Texas au cours de cet automne, la vitesse a peut-être été obtenue au détriment de l’intégrité des données et de la sécurité des patients. Un directeur régional qui travaillait pour l’organisation de recherche Ventavia Research Group a déclaré au BMJ que la société avait falsifié des données, divulgué le dossier médical des patients, employé des vaccinateurs mal formés et tardé à faire le suivi des événements indésirables signalés dans l’essai pivot de phase III de Pfizer. Le personnel qui effectuait les contrôles de qualité était submergé par le nombre de problèmes qu’il découvrait. Après avoir informé à plusieurs reprises Ventavia de ces difficultés, la directrice régionale Brook Jackson a envoyé une plainte par courriel à la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis. Ventavia l’a licenciée le jour même. Jackson a fourni au BMJ des dizaines de documents internes à l’entreprise, de photos, d’enregistrements audio et d’e-mails.
Mauvaise gestion du laboratoire
Sur son site Web, Ventavia se présente comme la plus grande société de recherche clinique privée du Texas et énumère les nombreux prix qu’elle a remportés pour ses travaux sous contrat. (2) Mais Jackson a déclaré au BMJ qu’au cours des deux semaines où elle a travaillé chez Ventavia en septembre 2020, elle a informé à plusieurs reprises ses supérieurs de la mauvaise gestion du laboratoire, des problèmes de sécurité des patients et des problèmes d’intégrité des données. Jackson était une auditrice d’essais cliniques expérimentée qui occupait auparavant un poste de directrice des opérations et est arrivée chez Ventavia avec plus de 15 ans d’expérience dans la coordination et la gestion de la recherche clinique. Exaspérée par le fait que Ventavia ne réglait pas les problèmes, Jackson a documenté plusieurs affaires tard dans la nuit, prenant des photos sur son téléphone portable. Une photo, fournie au BMJ, a montré des aiguilles jetées dans un sac en plastique à risque biologique au lieu d’un container pour objets tranchants. Une autre a montré des matériaux d’emballage de vaccins avec les numéros d’identification des participants à l’essai écrits dessus laissés visibles, ce qui a potentiellement levé l’insu des participants. Les dirigeants de Ventavia ont ensuite interrogé Jackson pour avoir pris les photos.
Une levée du secret médical, précoce et involontaire, peut s’être produite à une échelle beaucoup plus large. Selon la conception de l’essai, le personnel informé des dossiers médicaux était responsable de la préparation et de l’administration du médicament à l’étude (le vaccin de Pfizer ou un placebo). Cela devait être fait pour préserver la mise en aveugle des participants à l’essai et de tous les autres membres du personnel du site, y compris le chercheur principal. Cependant, à Ventavia, Jackson a déclaré au BMJ que des imprimés de certification d’attribution de médicaments étaient laissés dans les dossiers des participants, accessibles au personnel en aveugle. Comme mesure corrective prise en septembre, deux mois après le recrutement de l’essai et alors que environ 1 000 participants étaient déjà inscrits, les listes de contrôle de l’assurance qualité ont été mises à jour avec des instructions pour que le personnel supprime des dossiers les affectations de médicaments.
Dans l’enregistrement d’une réunion fin septembre 2020 entre Jackson et deux administrateurs, on peut entendre un cadre de Ventavia expliquer que l’entreprise n’était pas en mesure de quantifier les types et le nombre d’erreurs qu’ils trouvaient lors de l’examen des documents d’essai pour le contrôle qualité. « Dans mon esprit, c’est quelque chose de nouveau chaque jour », déclare un cadre de Ventavia. « Nous savons que c’est important. »
Ventavia ne suivait pas les demandes de saisie de données, montre un e-mail envoyé par ICON, l’organisation de recherche sous contrat avec laquelle Pfizer s’est associé pour l’essai. ICON a rappelé à Ventavia dans un e-mail de septembre 2020 : « L’attente pour cette étude est que toutes les demandes soient traitées dans les 24 heures. » ICON a ensuite surligné en jaune plus de cent requêtes en attente datant de plus de trois jours. Les exemples comprenaient deux personnes pour lesquelles « Le sujet a signalé des symptômes ou des réactions graves… Selon le protocole, les sujets présentant des réactions locales de grade 3 doivent être contactés. Veuillez confirmer si un CONTACT NON PLANIFIÉ a été effectué et mettre à jour le formulaire correspondant, le cas échéant. » Selon le protocole de l’essai, un contact téléphonique aurait dû avoir lieu « pour vérifier plus de détails et déterminer si une visite sur site est cliniquement indiquée ».
Une inspection de la FDA inquiète
Des documents montrent que des problèmes duraient depuis des semaines. Dans une liste de « mesures à prendre » diffusée parmi les dirigeants de Ventavia début août 2020, peu après le début de l’essai et avant l’embauche de Jackson, un cadre de Ventavia a identifié trois membres du personnel du site avec qui « examiner le problème du journal électronique, la falsification des données, etc. » À l’un d’eux il a été « conseillé verbalement de modifier les données et de ne pas noter de déclaration tardive », indique une note.
À plusieurs moments de la réunion de fin septembre, Jackson et les dirigeants de Ventavia ont discuté de l’éventualité que la FDA se présente pour une inspection. « Nous allons au moins recevoir une sorte de lettre d’information, lorsque la FDA arrivera ici. . . il faut le savoir », a déclaré un cadre.
Une histoire de surveillance laxiste
En ce qui concerne la FDA et les essais cliniques, Elizabeth Woeckner, présidente de Citizens for Responsible Care and Research Incorporated (CIRCARE), (3) affirme que la capacité de surveillance de l’agence manque cruellement de moyens. Si la FDA reçoit une plainte concernant un essai clinique, elle dit que l’agence a rarement le personnel disponible pour se rendre sur place et inspecter. Et parfois, la surveillance arrive trop tard.
Dans un exemple, CIRCARE et l’organisation américaine de défense des consommateurs Public Citizen, ainsi que des dizaines d’experts en santé publique, ont déposé une plainte détaillée en juillet 2018 auprès de la FDA au sujet d’un essai clinique qui ne respectait pas les réglementations relatives à la protection des participants humains. (4) Neuf mois plus tard, en avril 2019, un enquêteur de la FDA a inspecté le site clinique. En mai de cette année, la FDA a envoyé au chercheur une lettre d’avertissement qui corroborait bon nombre des allégations contenues dans les plaintes. Il a déclaré : « Il semble que vous n’ayez pas respecté les exigences légales applicables et les réglementations de la FDA régissant la conduite des investigations cliniques et la protection des sujets humains. » (5)
« Il y a tout simplement un manque total de surveillance des organismes de recherche sous contrat et des sites de recherche clinique indépendants », déclare Jill Fisher, professeur de médecine sociale à la faculté de médecine de l’Université de Caroline du Nord et auteur de Medical Research for Hire : The Political Economy of Pharmaceutical Clinical Essais .
Ventavia et la FDA
Un ancien employé de Ventavia a déclaré au BMJ que l’entreprise était inquiète et s’attendait à un audit fédéral de son essai de vaccin Pfizer.
« Les personnes travaillant dans la recherche clinique sont terrifiées par les audits de la FDA », a déclaré Jill Fisher au BMJ, tout en ajoutant que l’agence fait rarement autre chose que d’inspecter la paperasse, généralement des mois après la fin d’un essai. « Je ne sais pas pourquoi ils en ont si peur », a-t-elle déclaré. Mais elle a dit qu’elle était surprise que l’agence n’ait pas inspecté Ventavia après qu’un employé a déposé une plainte. « On pourrait penser que s’il y a une plainte spécifique et crédible, ils devraient enquêter là-dessus », a déclaré Fisher.
En 2007, le bureau de l’inspecteur général du ministère de la Santé et des Services sociaux a publié un rapport sur la surveillance par la FDA des essais cliniques menés entre 2000 et 2005. Le rapport a révélé que la FDA n’inspectait que 1 % des sites d’essais cliniques. (6) Les inspections effectuées par la branche vaccins et produits biologiques de la FDA ont diminué ces dernières années, avec seulement 50 inspections effectuées au cours de l’exercice 2020. (7)
Le lendemain matin, le 25 septembre 2020, Jackson a appelé la FDA pour la mettre en garde contre les pratiques douteuses de l’essai clinique de Pfizer à Ventavia. Elle a ensuite fait part de ses préoccupations dans un e-mail adressé à l’agence. Dans l’après-midi, Ventavia a licencié Jackson, estimant qu’elle « ne convenait pas », selon sa lettre de licenciement.
Jackson a déclaré au BMJ que c’était la première fois qu’elle était licenciée au cours de ses vingt ans de carrière dans la recherche.
Problèmes soulevés
Dans son e-mail du 25 septembre à la FDA, Jackson a écrit que Ventavia avait recruté plus de 1000 participants sur trois sites. L’essai complet (enregistré sous NCT04368728 ) a recruté environ 44 000 participants sur 153 sites, dont de nombreuses sociétés commerciales et centres universitaires. Elle a ensuite énuméré une dizaine de problèmes dont elle avait été témoin, notamment :
- Participants placés dans un couloir après l’injection et non surveillés par le personnel clinique,
- Manque de suivi en temps opportun des patients ayant subi des événements indésirables,
- Écarts de protocole non signalés,
- Vaccins pas conservés à la bonne température,
- Échantillons de laboratoire mal étiquetés,
- Tracasseries envers le personnel de Ventavia ayant signalé ce type de problèmes.
Quelques heures plus tard, Jackson a reçu un e-mail de la FDA la remerciant pour ses scrupules et l’informant que la FDA ne pouvait faire de commentaire sur aucune enquête qui pourrait en résulter. Quelques jours plus tard, Jackson a reçu un appel d’un inspecteur de la FDA pour discuter de son rapport, mais on lui a dit qu’aucune autre information ne pouvait être fournie. Elle n’a plus rien entendu au sujet de son rapport.
Dans le document d’information de Pfizer soumis à une réunion du comité consultatif de la FDA, tenue le 10 décembre 2020 pour discuter de la demande d’autorisation d’utilisation d’urgence de son vaccin covid-19, la société n’a fait aucune mention de problèmes sur le site de Ventavia. Le lendemain, la FDA a délivré l’autorisation du vaccin. (8)
En août de cette année, après l’approbation complète du vaccin de Pfizer, la FDA a publié un résumé de ses inspections de l’essai pivot de la société. Neuf des 153 sites de l’essai ont été inspectés. Les sites de Ventavia ne figuraient pas parmi les neuf, et aucune inspection de sites où des adultes ont été recrutés n’a eu lieu dans les huit mois suivant l’autorisation d’urgence de décembre 2020. L’agent d’inspection de la FDA a noté : « La partie relative à l’intégrité et à la vérification des données des inspections BIMO [surveillance de la recherche biologique] était limitée, car l’étude était en cours et les données requises pour la vérification et la comparaison n’étaient pas encore disponibles pour l’IND [nouveau médicament expérimental]. »
Les récits des autres employés
Ces derniers mois, Jackson a renoué avec plusieurs anciens employés de Ventavia qui ont tous quitté l’entreprise ou ont été licenciés. L’un d’eux était un des responsables qui avaient participé à la réunion de fin septembre. Dans un SMS envoyé en juin, l’ancien responsable s’est excusé, déclarant que « tout ce dont vous vous êtes plainte était exact ».
Deux anciennes employées de Ventavia ont parlé au BMJ de manière anonyme par crainte de représailles et de perte de perspectives d’emploi dans une communauté de recherche très soudée. Tous deux ont confirmé en grande partie la plainte de Jackson. L’une d’elles a déclaré qu’elle avait travaillé sur plus de quatre dizaines d’essais cliniques au cours de sa carrière, y compris de nombreux essais à grande échelle, mais qu’elle n’avait jamais connu un environnement de travail aussi « désordonné » que celui de Ventavia lors de l’essai de Pfizer.
« Je n’avais jamais eu à faire ce qu’ils me demandaient de faire, jamais », a-t-elle déclaré au BMJ . « Cela semblait simplement être quelque chose d’un peu différent de la normale — les choses qui étaient autorisées et attendues. »
Elle a ajouté que pendant son séjour chez Ventavia, l’entreprise s’attendait à un audit fédéral, mais que cela n’a jamais eu lieu.
Après le départ de Jackson, des problèmes ont persisté chez Ventavia, a déclaré cette employée. Dans plusieurs cas, Ventavia n’avait pas assez d’employés pour écouvillonner tous les participants à l’essai ayant signalé des symptômes de type covid, afin de tester l’infection. La confirmation en laboratoire de la présence de symptômes de covid-19 était le critère d’évaluation principal de l’essai, a-t-elle souligné. (Un mémorandum d’examen de la FDA publié en août de cette année indique que dans l’ensemble de l’essai, des écouvillons n’ont pas été prélevés sur 477 personnes présentant des cas suspects de covid-19 symptomatique.)
« Je ne pense pas qu’il s’agissait de bonnes données propres », a déclaré l’employée à propos des données générées par Ventavia pour l’essai Pfizer. « C’est une pagaille insensée. »
Une deuxième employée a également décrit un environnement à Ventavia différent de tout ce qu’elle avait connu en vingt années de recherche. Elle a déclaré au BMJ que, peu de temps après que Ventavia a licencié Jackson, Pfizer avait été informé de problèmes chez Ventavia avec l’essai du vaccin et qu’un audit avait eu lieu.
Depuis que Jackson a signalé à la FDA des problèmes avec Ventavia en septembre 2020, Pfizer a embauché Ventavia en tant que sous-traitant de recherche sur quatre autres essais cliniques de vaccins (vaccin covid-19 chez les enfants et les jeunes adultes, les femmes enceintes et une dose de rappel, ainsi qu’un VRS essai vaccinal ; NCT04816643, NCT04754594, NCT04955626, NCT05035212). Le comité consultatif des Centers for Disease Control and Prevention devrait discuter de l’essai du vaccin pédiatrique covid-19 le 2 novembre.
Notes
- Provenance et examen par les pairs : commandé ; revu par des pairs externes.
- Conflits d’intérêts : PDT a été doublement vaccinée avec le vaccin de Pfizer.
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Références
- Bourla A. Une lettre ouverte du PDG de Pfizer, Albert Bourla. Pfizer. https://www.pfizer.com/news/hot-topics/an_open_letter_from_pfizer_chairman_and_ceo_albert_bourla .
- Ventavia. Une force de premier plan dans les essais de recherche clinique. https://www.ventaviaresearch.com/company .
- Citizens for Responsible Care and Research Incorporated (CIRCARE). http://www.circare.org/corp.htm .
- Citoyen public. Lettre à Scott Gottlieb et Jerry Menikoff. Juillet 2018. https://www.citizen.org/wp-content/uploads/2442.pdf .
- Administration des aliments et des médicaments. Lettre à John B Cole MD. MARCS-CMS 611902. Mai 2021. https://www.fda.gov/inspections-compliance-enforcement-and-criminal-investigations/warning-letters/jon-b-cole-md-611902-05052021 .
- Ministère de la Santé et des Services sociaux Bureau de l’inspecteur général. La surveillance des essais cliniques par la Food and Drug Administration. Septembre 2007. https://www.oig.hhs.gov/oei/reports/oei-01-06-00160.pdf .
- Administration des aliments et des médicaments. Suivi de la biorecherche. https://www.fda.gov/media/145858/download .
- La FDA prend des mesures clés dans la lutte contre le covid-19 en délivrant une autorisation d’utilisation d’urgence pour le premier vaccin contre le covid-19. Déc 2020. https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-takes-key-action-fight-against-covid-19-issuing-emergency-use-authorization-first-covid-19 .
Traduction Le Média en 4-4-2 : Covid-19: Researcher blows the whistle on data integrity issues in Pfizer’s vaccine trial
Source : Le Média 442
Source: Lire l'article complet de Profession Gendarme
