Le 11/11/2023 par Laurent Mucchielli
Avant-propos
Quatre professeurs de médecine d’Aix-Marseille Université, travaillant à l’Institut Hospitalo-Universitaire de Marseille (Philippe Brouqui, Matthieu Million, Philippe Parola et Didier Raoult), viennent de publier dans une revue scientifique anglo-saxonne bien connue (New Microbes and New Infections) un article qui présente le résultat de l’analyse statistique des 30 423 patients adultes infectés par le Sars-Cov-2 et soignés à l’IHU, en hospitalisation ou en ambulatoire, entre le 2 mars 2020 et le 31 décembre 2021. Ceci en fait la plus grande étude monocentrique du monde sur ce sujet. La publication est cosignée par Peter A. Mccullough, professeur de médecine à l’Université du Texas (USA), qui a appliqué durant la crise sanitaire un protocole thérapeutique comparable, et constaté le même résultat : la prescription conjointe d’hydroxychloroquine et d’Azithromycine (un antiviral et un antibiotique tombés depuis longtemps dans le domaine public et ne coûtant presque rien), à des doses bien précises, réduit partout la mortalité liée au COVID-19 de façon statistiquement très significative.
Des études consacrées à la gestion de l’épidémie de Covid-19 paraissent quasiment tous les jours pour qui suit de près la production scientifique. Et d’ordinaire, ces publications restent confidentielles. Mais, en France, tout ce qui concerne Didier Raoult et l’IHU de Marseille déclenche une tempête dans le petit monde médiatico-politique. Et cette dernière publication ne fait pas exception à la règle. En 48 heures, en ce début de deuxième semaine de novembre 2023, la publication d’une dépêche de l’AFP a été reprise des dizaines de fois dans les médias. Il suffit cependant de moins d’une heure de temps pour lire ces dizaines d’articles de presse (nationale et régionale) qui, sans exception : 1) paraphrasent la dépêche et se recopient les uns les autres, 2) citent exclusivement des sources gouvernementales (l’Agence Nationale de sécurité du médicament, les ministresSylvie Retailleau et Aurélien Rousseau) ainsi que le même « expert » (Mathieu Molimard, président de la Société française de pharmacologie, pourfendeur acharné de Raoult et de l’IHU sur les réseaux sociaux), 3) ne disent pas un seul mot du contenu de l’article incriminé. En bref, ce sont exclusivement des articles à charge n’abordant jamais le sujet de l’étude en question, assurant la publicité du point de vue du gouvernement et ne donnant la parole qu’aux « experts » adoubés par ce même gouvernement, sans jamais questionner leurs liens d’intérêts avec les industries pharmaceutiques.
Un tel traitement médiatique bafoue les plus élémentaires principes de la déontologie journalistique. Le plus cocasse est qu’il évoque de façon centrale des « problèmes éthiques » que poserait l’étude de l’IHU de Marseille (sans jamais détailler lesquels). Or il y a bien en effet une question éthique majeure qui devrait traverser tout ce débat, mais c’est d’abord et avant tout celle que pose l’IHU et qui dérange tellement. Elle peut se formuler ainsi : et s’il s’avérait que l’on aurait pu soigner précocement la Covid-19 et éviter ainsi la majorité des très nombreux morts provoqués par la consigne officielle de ne rien faire (« Restez chez vous et prenez du Doliprane ») ?
La moindre des honnêtetés intellectuelles serait de lire l’article en question avant de prétendre avoir un quelconque point de vue. C’est pourquoi nous en avons traduit l’essentiel en Français, avec l’accord des auteurs. Pour les figures et les tableaux statistiques, les lecteurs se reporteront à l’article qui est intégralement et gratuitement en ligne.
Une dernière précision : contrairement à la plupart des « experts » médicaux que l’on peut entendre quasiment tous les jours dans les médias dominants, les médecins-chercheurs de l’IHU de Marseille n’ont aucun lien d’intérêt avec les industries pharmaceutiques. Et si ceci expliquait au moins en partie cela ?
Laurent Mucchielli
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Traitement précoce du COVID-19 à l’hydroxychloroquine et à l’azithromycine : Analyse d’une base de données de 30 423 patients
Par Philippe Brouqui, Matthieu Million, Philippe Parola, Peter A. McCullough & Didier Raoult
Le traitement du COVID 19 a suscité plus de controverses que le traitement de n’importe quelle maladie infectieuse avant cette épidémie [1]. Alors que les essais expérimentaux contrôlés et randomisés (ECR), dont les plus importants à ce jour sont RECOVERY [2] et SOLIDARITY [3], ne démontrent aucun avantage à traiter le COVID-19 avec de l’hydroxychloroquine, les études rétrospectives observationnelles les plus importantes démontrent un avantage en termes de réduction de la mortalité [4,5]. De nombreux ECR, en particulier ceux qui ont été menés pendant l’épidémie, ont été publiés ou interrompus à un stade précoce, bien que la taille calculée de l’échantillon de patients n’ait pas été atteinte. Par conséquent, le manque de puissance des études ne permet pas de tirer des conclusions quant à l’absence ou à l’absence d’efficacité [6, 7, 8]. En outre, dans ces conditions où le recrutement des patients et les normes de soins sont susceptibles de varier considérablement entre les centres de recrutement, le paradoxe de Simpson apparaîtrait. Par conséquent, les ECR auraient bénéficié d’une analyse de données non agrégées pour vérifier l’effet du traitement à l’hydroxychloroquine dans chaque centre [9]. En revanche, l’aspect rétrospectif des études observationnelles souffre d’un biais de sélection et d’une mauvaise classification ou d’un biais d’information pour lequel la régression multivariable, l’appariement par score de propension et d’autres méthodes statistiques, bien qu’imparfaites, amélioreraient le biais de sélection et renforceraient la validité interne [10,11].
En outre, les conclusions des études monocentriques peuvent ne pas être généralisables et ne s’appliquent souvent qu’à la population étudiée. Enfin, il existe peu de preuves de différences significatives dans l’estimation de l’effet entre les études d’observation et les essais contrôlés randomisés. Des facteurs autres que la conception de l’étude en tant que telle doivent être pris en compte lorsqu’il s’agit d’explorer les raisons d’un manque de concordance entre les résultats des essais contrôlés randomisés et ceux des études d’observation [12]. Étant donné que les ECR et autres essais prospectifs ne sont plus possibles en raison de la disparition de l’épidémie, il est essentiel de collecter des données rétrospectives et de les mettre à la disposition de la communauté scientifique et médicale.
Dans cette étude, nous nous proposons d’analyser les facteurs associés au décès à six semaines en fonction des variables contenues dans une base de données librement accessible sous licence Creative Commons Zero (CC O), comprenant les données d’une cohorte de 30 423 patients [13,14]. Tout en étant conscients des inconvénients des études observationnelles, nous pensons que cette étude portant sur plus de 30 000 patients, la plus grande cohorte monocentrique au monde, pourrait fournir des informations importantes aux décideurs politiques sur le traitement du COVID par l’association hydroxychloroquine-azithromycine.
Méthodes
Données
La construction, le contrôle de qualité et les aspects réglementaires de la base de données utilisée dans cette étude ont été récemment décrits en détail dans d’autres documents [15]. En bref, les données de 30 423 patients atteints de COVID-19 et soignés à l’IHU Méditerranée Infection à Marseille (France) ont été fournies par le dossier électronique du patient (DEP) qui centralise toutes les informations médicales de l’hôpital. Les critères d’inclusion étaient tous les patients âgés de plus de 18 ans, atteints de COVID-19 prouvé par PCR et ayant reçu un traitement à l’hôpital, en hospitalisation ou en ambulatoire, entre le 2 mars 2020 et le 31 décembre 2021. Les données relatives au traitement ont été extraites des dossiers médicaux et des dossiers pharmaceutiques. Les raisons de la prescription hors AMM d’AZ et/ou d’HCQ ont été rapportées ailleurs [16]. Les décès ont été enregistrés dans les REP mais aussi dans la base de données du Registre national français des décès (INSEE). Toutes les données ont été rendues anonymes. L’ensemble de données final disponible dans la base de données en ligne contenait les variables suivantes : âge (fourchette), sexe, période pandémique, patient ambulatoire, patient hospitalisé, HCQ (hydroxychloroquine), AZ (azithromycine), IVM (ivermectine), variante génomique du virus, traitement en unité de soins intensifs, heure du décès, statut vaccinal, obésité, diabète, pression artérielle, asthme, cancer, immunodéficience, cardiopathie chronique, bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO), et maladie auto-immune. Une description de la structure des fichiers est présentée en détail dans le fichier « read me » du dossier de la base de données. Pour cette analyse, les données brutes ont été téléchargées à partir de DRYAD.
Analyse statistique
L’objectif de cette étude étant de vérifier si l’association HCQ-AZ était associée à une mortalité différente de celle des autres traitements, nous avons d’abord comparé les patients traités avec et sans l’association HCQ-AZ. Ensuite, le rôle de chaque médicament individuel (HCQ, AZ ou IVM) a été analysé indépendamment de la prescription de l’un des deux autres médicaments. Dans cette approche, chaque médicament a été inclus comme covariable binaire (oui/non) dans les modèles. Nous avons effectué des régressions logistiques univariées et multivariables avec le décès comme résultat. Les régressions logistiques multivariées ont été ajustées en fonction du sexe, des groupes d’âge (< 50, 50-69, 70-89 et > 89 ans), des périodes (ou variantes) et du type de prise en charge du patient (hospitalisé/externé). Nous avons également réalisé des régressions logistiques multivariables stratifiées en fonction de ces covariables. Compte tenu de l’exhaustivité du Registre National des Décès [17], nous avons considéré qu’il n’y avait pas de données manquantes concernant les résultats. Aucune donnée n’était manquante concernant le sexe ou la période d’admission. Les données relatives au traitement étaient manquantes pour 221 patients au total. La proportion de patients pour lesquels les données de traitement manquaient étant très faible (0,7 %), ils ont été exclus des analyses univariées et multivariées des associations entre le traitement et le décès. Les informations concernant le statut vaccinal et les comorbidités de 14 360 patients (47,2 %) étaient manquantes, et les informations concernant la variante SARS-CoV-2 étaient manquantes ou inconnues pour 8 759 patients (28,8 %).
Les comorbidités, les vaccinations et les variantes ont été utilisées comme covariables dans différentes analyses de sous-groupes. Une valeur P bilatérale inférieure à 0,05 a été considérée comme statistiquement significative. Les analyses statistiques ont été réalisées à l’aide du logiciel statistique SAS 9.4 (SAS Institute, Cary, NC). Le résultat principal était la mortalité toutes causes confondues à six semaines.
Éthique
Cette étude est une analyse de données anonymisées qui sont librement disponibles sous licence Creative Commons sur la plateforme DRYAD [13], et la Science Data Bank [14]. L’autorisation de l’IRB pour cette analyse de base de données a été approuvée par le comité d’éthique indépendant de l’infection de l’IHU Méditerranée (n° 2021-015).
Résultats
La base de données que nous avons analysée contient les données de 30 423 patients et a été collectée entre le 2 mars 2020 et le 31 décembre 2021. En raison du processus d’anonymisation de la base de données, les valeurs de l’âge moyen et médian n’étaient pas disponibles. La répartition des patients par tranche d’âge et les caractéristiques démographiques des 30 423 patients inclus sont détaillées dans le tableau 1. Environ 47,7 % des patients étaient des hommes. Sur les 30 423 patients, des informations sur le traitement étaient disponibles pour 30 202 d’entre eux (99,3 %), dont 25 664 patients ambulatoires (84,9 %) et 4538 patients hospitalisés (15,1 %).
Selon l’INSEE, il y a eu 535 décès toutes causes confondues dans les six semaines suivant le diagnostic, dont 52 qui ont été initialement pris en charge en ambulatoire et 483 qui ont été hospitalisés de manière standard, sans traitement initial en ambulatoire. Parmi les variables incluses, l’âge était le facteur de risque de décès le plus important. Le sexe masculin était un facteur de risque de décès (hommes 2,2 %, femmes 1,3 %, test du chi carré P < 10-4). Un pic de mortalité a été observé au cours de la période 4 (hiver 2020/2021) à 2,95 % (17,2 % pour les patients hospitalisés) et un minimum a été observé au cours de la période 6 (juillet à septembre 2021) à 0,93 %. Parmi les quatre principaux variants, le variant B.1.160, qui a prédominé au cours de la période 4, a été associé à la mortalité la plus élevée (3,9 % vs 1,3 %, test du chi carré P < 0,0001).
Sur les 30 202 patients pour lesquels des informations sur le traitement étaient disponibles, 191/23 172 patients (0,82%) traités par HCQ-AZ sont décédés, contre 344/7 030 patients (4,89%) qui n’ont pas reçu d’HCQ-AZ (Fig. 2). Globalement, le traitement par HCQ-AZ a été associé à une mortalité plus faible que le traitement sans HCQ-AZ (OR 0,16 ; 95% CI, 0,14-0,19). Après ajustement pour le sexe, l’âge, la période et le type de prise en charge du patient (hospitalisé/externé), l’HCQ-AZ est resté associé à un taux de mortalité significativement plus faible (aOR 0,55 ; 95% CI, 0,45-0,68). Ce résultat a été confirmé comme étant indépendant de la variante virale chez 21 664 patients pour lesquels l’information sur la variante était disponible (aOR 0,55 ; IC 95 %, 0,44-0,69), et indépendant des comorbidités et du statut vaccinal chez 16 063 patients pour lesquels l’information sur ces covariables était disponible (aOR 0,47 : IC 95 %, 0,29-0,75) (tableau 3). La mortalité globale parmi les patients ambulatoires traités par HCQ-AZ était extrêmement faible (21/21135 (0,10 %)), sans variation significative entre les périodes et n’a jamais dépassé 0,14 % au cours d’une période épidémique.
En comparant HCQ-AZ avec toutes les autres combinaisons de traitement, la mortalité n’était jamais significativement différente lorsque HCQ était utilisé dès le début dans le groupe de comparaison (HCQ seul ou HCQ-IVM). Ceci nous a conduit à analyser le rôle de chaque médicament indépendamment. Au total, 23 755 patients (78,7 %) ont reçu un traitement à base d’HCQ, contre 6 447 patients (21,3 %) qui n’ont pas reçu ce médicament ; 27 750 patients (91,9 %) ont reçu de l’AZ contre 2 452 (8,1 %) qui n’en ont pas reçu ; 1 878 patients (6,2 %) ont reçu un traitement avec IVM, contre 28 545 patients (93,8 %) qui n’en ont pas reçu. Lorsque chaque médicament a été inclus comme covariable binaire (oui/non) dans les modèles, aucune différence de survie n’a été trouvée pour l’AZ (aOR 0,97, P = .861) ou l’IVM (1,08, P = .633). Seule l’HCQ a été associée à une mortalité plus faible (aOR 0,55, 0,44-0,68, P < .0001), ce qui a été confirmé à la fois pour les patients ambulatoires (aOR 0,31 ; 95% CI, 0,16-0,59, P = .0004) et pour les patients hospitalisés (aOR 0,52 ; 0,42-0,65, P < .001).
Discussion
Parmi les limites de cette analyse, le caractère monocentrique de la cohorte a pu signifier que la population de ce centre différait des populations des autres centres. Lorsque cette population est comparée à la plus grande étude rétrospective multicentrique publiée à ce jour sur le sujet [18], les deux populations sont très similaires en termes d’âge (0,4 % de personnes âgées de plus de 89 ans vs 0,6 % de personnes âgées de plus de 85 ans), cependant le nombre d’hommes était plus faible dans cette population (47,8 % vs 50,3 %, P < .001) de même que les patients souffrant d’hypertension (11,1 % vs 14,0 %, P < .001) ou de maladies respiratoires sous-jacentes (7,6 % vs 8,7 %, P = .005). En revanche, la prévalence de l’obésité (19,7 % contre 1,67 %, P < .001) et du cancer (4,0 % contre 0,6 %, P < .001) était significativement plus élevée dans cette population. La prévalence du diabète était comparable entre les deux études (5,2 % contre 5,8 %, P = 0,057). La nature monocentrique de l’étude pourrait limiter la généralisation des résultats, mais cette conception pourrait également renforcer la validité interne [11,19]. Outre la limitation de la sélection des patients, il y a aussi la limitation de certains médecins qui sont des cas extrêmes dans l’institution elle-même, ce qui peut conduire à d’autres variations supplémentaires subtiles dans les soins aux patients. La non-prescription de l’HCQ a été précédemment rapportée en détail, la première raison étant l’absence de proposition du médecin, puis le patient présentant une contre-indication cardiaque, le patient refusant le traitement, le patient présentant un risque potentiel d’interaction et d’autres encore [20].
De plus, la nature monocentrique de cette étude atténue le biais de sélection par rapport à une norme commune de soins [21]. Le rôle de la sévérité de la maladie dans le résultat est aussi clairement une limitation de cette analyse et, malheureusement, ne peut pas être analysé dans cette base de données, parce que le score NEWS n’est pas disponible. Cependant, un article a été publié précédemment sur les 3 737 premiers patients suivis dans ce centre et pour lesquels le score NEWS était disponible. Un score de propension a été calculé à l’aide d’une régression logistique multivariable afin d’équilibrer les deux groupes de traitement en fonction de l’âge, des comorbidités et du score NEWS. L’association significative entre le traitement par HCQ-AZ ≥ 3 jours et la réduction du risque de décès a été confirmée par deux méthodes différentes de score de propension (appariement des scores de propension et pondération des probabilités inverses) montrant que cette association était indépendante de l’âge, des comorbidités et de la sévérité de la maladie [20].
En effet, dans une étude n’atteignant pas la puissance prédéfinie, il est impossible de savoir si l’absence de différence entre les deux groupes est vraie ou si elle est due au manque de puissance de l’étude [23]. Plusieurs autres petits essais contrôlés randomisés manquent de puissance et aboutissent à des conclusions inexactes, mais dans l’ensemble, ils servent de référence aux décideurs politiques [7]. En revanche, plusieurs grandes études observationnelles rétrospectives publiées dans la littérature, incluant un total de 47 516 patients, font état d’un bénéfice de l’utilisation de l’HCQ sur la mortalité des patients atteints de COVID-19 [4, 5, 16, 18]. Le nombre de patients inclus dans ces études dépasse largement le nombre de patients inclus dans les essais cliniques randomisés. Il est intéressant de noter que ces études d’observation rapportent que l’HCQ est associée à la survie et que l’effet est plus important en cas de traitement précoce. Malheureusement, peu, voire aucun des ECR qui ont tenté de démontrer l’efficacité de l’HCQ sur les patients atteints de COVID-19 n’ont été menés avec une méthodologie appropriée. Une cible inadéquate (traitement tardif), un dosage excessif du médicament ou une puissance d’étude inappropriée ont été les principaux problèmes. Bien que les études d’observation comportent également des facteurs de confusion, comme nous l’avons vu plus haut, les différences significatives dans l’estimation de l’effet entre les essais contrôlés randomisés et les études d’observation sont plus susceptibles d’être liées à la qualité de l’étude qu’à sa conception [12]. En tout état de cause, l’épidémie ayant disparu, il n’est plus possible de mener des essais contrôlés randomisés. Seules des études d’observation peuvent apporter des éléments supplémentaires pour aider les décideurs à repositionner l’hydroxychloroquine dans le traitement du COVID-19. Cette analyse d’une base de données de 30 423 patients traités par l’hydroxychloroquine à la posologie standard de 200 mg trois fois par jour montre qu’elle réduit la mortalité chez les patients atteints de COVID-19.
Conclusion
Dans l’ensemble, cette étude représente la plus grande étude monocentrique évaluant l’HCQ-AZ dans le traitement du COVID-19. Comme d’autres grandes études d’observation, elle conclut que l’HCQ aurait sauvé des vies. Dans un esprit de science ouverte, nous encourageons les chercheurs à réanalyser des bases de données FAIR (findable, accessible, interoperable, and reusable) similaires et à communiquer leurs résultats.
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Financement
Ce travail a été réalisé par des médecins/chercheurs universitaires travaillant à l’IHU Méditerranée Infection. L’IHU Méditerranée Infection est financé par le gouvernement français et a reçu une subvention de l’Agence Nationale de la Recherche : ANR-15-CE36-0004-01 et ANR « Investissements d’avenir », Méditerranée infection 10-IAHU-03, et a également reçu le soutien de la Région Provence-Alpes-Côte d’Azur.
Déclaration d’intérêts concurrents
Les auteurs ont rempli le formulaire de déclaration unifiée d’intérêts concurrents (disponible sur demande auprès de l’auteur correspondant). DR déclare des subventions, des contrats, des redevances et/ou des licences de Hitachi High-Technologies Corporation, Tokyo, Japon. DR est membre du conseil scientifique d’Eurofins. DR est fondateur et actionnaire de quatre start-ups, dont aucune n’a encore généré de revenus : une société de culture microbienne (Culture Top), deux sociétés de biotechnologie (Techno-Jouvence et Gene and Green TK), et une société de diagnostic rapide des maladies infectieuses (Pocramé). PB, MM et PMC ne déclarent aucun soutien de la part d’une organisation pour le travail soumis, aucune relation financière avec une organisation qui pourrait avoir un intérêt dans le travail soumis au cours des trois dernières années, et aucune autre relation ou activité qui pourrait sembler avoir influencé le travail soumis.
Remerciements
Les auteurs tiennent à remercier les médecins, les infirmières et le personnel soignant, les gestionnaires de données et les statisticiens, le personnel administratif travaillant au sein de l’IHU Méditerranée Infection pour leur investissement sans limite dans les soins aux patients et leur soutien indéfectible dans cette crise sanitaire sans précédent.
Références
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Source : QG Média
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