Un lanceur d’alerte de Pfizer dénonce des falsifications durant les essais cliniques du vaccin (British Medical Journal)

Des révélations sur des mauvaises pratiques dans une société de recherche sous-traitante de Pfizer aidant à mener à bien l’essai pivot du vaccin Covid-19 soulèvent des questions sur l’intégrité des données et de la surveillance réglementaire.

Par Paul D Thacker, journaliste d’investigation

Source : British Journal of Medecine, 2 novembre 2021

Traduction : lecridespeuples.fr

À l’automne 2020, le Président-directeur général de Pfizer, Albert Bourla, a publié une lettre ouverte aux milliards de personnes dans le monde qui investissaient leurs espoirs dans un vaccin covid-19 sûr et efficace pour mettre fin à la pandémie. « Comme je l’ai déjà dit, nous fonctionnons à la vitesse de la science », a écrit Bourla, expliquant au public quand il pouvait s’attendre à ce qu’un vaccin Pfizer soit autorisé aux États-Unis [1].

Mais pour les chercheurs qui testaient le vaccin de Pfizer sur plusieurs sites au Texas au cours de cet automne, la vitesse a peut-être été atteinte au détriment de l’intégrité des données et de la sécurité des patients. Un directeur régional qui travaillait pour l’organisation de recherche Ventavia Research Group a déclaré au BMJ que la société avait falsifié des données, violé l’insu des patients, employé des vaccinateurs insuffisamment formés et trainé les pieds pour transmettre les événements indésirables signalés dans l’essai pivot de phase III de Pfizer. Le personnel qui effectuait les contrôles de qualité était submergé par le nombre de problèmes qu’ils rencontraient. Après avoir informé à plusieurs reprises Ventavia de ces problèmes, le Directeur régional, Brook Jackson, a envoyé une plainte par courrier électronique à la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis. Ventavia l’a licenciée plus tard dans la même journée. Jackson a fourni au British Medical Journal (BMJ) des dizaines de documents internes à l’entreprise, de photos, d’enregistrements audio et d’e-mails.

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Mauvaise gestion du laboratoire

Sur son site Web, Ventavia se désigne comme la plus grande société de recherche clinique privée du Texas et répertorie les nombreux prix qu’elle a remportés pour son travail contractuel [2]. Mais Jackson a déclaré au BMJ que pendant les deux semaines durant lesquelles elle a été employée chez Ventavia en septembre 2020, elle a informé à plusieurs reprises ses supérieurs de la mauvaise gestion du laboratoire, des problèmes de sécurité des patients et des problèmes d’intégrité des données. Jackson était une auditrice d’essais cliniques senior qui occupait auparavant un poste de Directrice des opérations et est arrivée chez Ventavia avec plus de 15 ans d’expérience dans la coordination et la gestion de la recherche clinique. Exaspérée par le fait que Ventavia ne faisait rien pour régler les problèmes, Jackson a documenté plusieurs affaires tard une nuit, prenant des photos sur son téléphone portable. Une photo, fournie au BMJ, montrait des aiguilles jetées dans un sac en plastique pour déchets à risque biologique au lieu d’une boîte réservée aux objets tranchants. Un autre a montré des matériaux d’emballage de vaccins avec les numéros d’identification des participants à l’essai écrits dessus laissés à l’air libre, ce qui a potentiellement mis à mal l’aveugle dans lequel doivent être maintenus les participants. Les dirigeants de Ventavia ont ensuite interrogé Jackson, lui reprochant d’avoir pris ces photos.

Une levée de l’aveugle précoce et par inadvertance peut s’être produite à une échelle beaucoup plus large. Selon la conception de l’essai, du personnel qui n’était pas maintenu à l’aveugle était responsable de la préparation et de l’administration du médicament à l’étude (le vaccin de Pfizer ou un placebo). Cela aurait pourtant dû être le cas pour préserver la mise en aveugle des participants à l’essai et de tous les autres membres du personnel du site, y compris l’investigateur principal. Cependant, à Ventavia, Jackson a déclaré au BMJ que des imprimés de confirmation d’affectation de médicaments (Pfizer ou placebo) étaient laissés dans les dossiers des participants, et donc accessibles au personnel qui aurait dû procéder à l’aveugle. Comme mesure corrective prise en septembre, deux mois après le recrutement de l’essai et avec environ 1 000 participants déjà inscrits, les listes de contrôle d’assurance qualité ont été mises à jour avec des instructions pour que le personnel supprime les affectations de médicaments des dossiers.

Dans un enregistrement d’une réunion fin septembre 2020 entre Jackson et deux administrateurs, on peut entendre un cadre de Ventavia expliquer que l’entreprise n’était pas en mesure de quantifier les types et le nombre d’erreurs qu’ils trouvaient lors de l’examen des documents d’essai pour le contrôle qualité. « Dans mon esprit, c’est quelque chose de nouveau chaque jour », déclare un cadre de Ventavia. « Nous savons que c’est significatif. »

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Ventavia ne suivait pas les requêtes de saisie de données, montre un e-mail envoyé par ICON, l’organisation de recherche sous-traitante avec laquelle Pfizer s’est associé à l’essai. ICON a rappelé à Ventavia dans un e-mail de septembre 2020 : « L’attente de cette étude est que toutes les requêtes soient traitées dans les 24 heures. » ICON a ensuite mis en évidence plus de 100 requêtes en suspens datant de plus de trois jours en les surlignant en jaune. Les exemples comprenaient deux personnes pour lesquelles « Le sujet a signalé des symptômes/réactions graves… Selon le protocole, les sujets présentant des réactions locales de grade 3 doivent être contactés. Veuillez confirmer si un CONTACT NON PLANIFIÉ a été effectué et mettre à jour le formulaire correspondant le cas échéant. » Selon le protocole de l’essai, un contact téléphonique aurait dû avoir lieu « pour vérifier plus de détails et déterminer si une visite sur site est cliniquement indiquée ».

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Inquiétudes sur l’inspection de la FDA

Des documents montrent que les problèmes duraient depuis des semaines. Dans une liste de « mesures d’action » diffusée parmi les dirigeants de Ventavia début août 2020, peu de temps après le début de l’essai et avant l’embauche de Jackson, un cadre de Ventavia a identifié trois membres du personnel du site avec lesquels il fallait « examiner le problème de tenue du journal électronique/la falsification des données, etc. » L’un d’eux a été « conseillé verbalement pour avoir modifié des données et ne pas avoir noté l’entrée tardive », indique une note.

À plusieurs moments de la réunion de fin septembre, Jackson et les dirigeants de Ventavia ont discuté de la possibilité que la FDA se présente pour une inspection (voir encadré 1). « Nous allons au moins recevoir une sorte de lettre d’information, lorsque la FDA arrivera ici. . . sachez-le », a déclaré un cadre.

Encadré 1

Un passif de surveillance laxiste

En ce qui concerne la FDA et les essais cliniques, Elizabeth Woeckner, présidente de Citizens for Responsible Care and Research Incorporated (CIRCARE) [3], affirme que la capacité de surveillance de l’agence manque cruellement de ressources. Si la FDA reçoit une plainte concernant un essai clinique, elle dit que l’agence a rarement le personnel disponible pour se présenter et inspecter. Et parfois, l’inspection se produit trop tard.

Dans un exemple, CIRCARE et l’organisation américaine de défense des consommateurs Public Citizen, ainsi que des dizaines d’experts en santé publique, ont déposé une plainte détaillée en juillet 2018 auprès de la FDA au sujet d’un essai clinique qui ne respectait pas les réglementations pour la protection des participants humains [4]. Neuf mois plus tard, en avril 2019, un enquêteur de la FDA a inspecté le site clinique. En mai de cette année, la FDA a envoyé à l’organisateur de l’essai clinique une lettre d’avertissement qui justifiait de nombreuses allégations dans les plaintes. On y lisait : « [I]l semble que vous n’ayez pas respecté les exigences légales applicables et les réglementations de la FDA régissant la conduite des investigations cliniques et la protection des sujets humains. » [5]

« Il y a tout simplement un manque total de surveillance des organisations de recherche sous-traitantes et des installations de recherche clinique indépendantes », déclare Jill Fisher, Professeur de médecine sociale à la faculté de médecine de l’Université de Caroline du Nord et auteur de Recherche Médicale à Louer : L’Economie Politique des Essais Cliniques Pharmaceutiques.

Ventavia et la FDA

Un ancien employé de Ventavia a déclaré au BMJ que l’entreprise était nerveuse et s’attendait à un audit fédéral de son essai du vaccin Pfizer.

« Les personnes travaillant dans la recherche clinique sont terrifiées par les audits de la FDA », a déclaré Jill Fisher au BMJ, mais a ajouté que l’agence fait rarement autre chose que d’inspecter les documents, généralement des mois après la fin d’un essai. « Je ne sais pas pourquoi ils ont si peur d’eux », a-t-elle déclaré. Mais elle a ajouté qu’elle était surprise que l’agence n’ait pas inspecté Ventavia après qu’un employé ait déposé une plainte. « On pourrait penser que s’il y avait une plainte spécifique et crédible, ils devraient enquêter là-dessus », a déclaré Fisher.

En 2007, le bureau de l’inspecteur général du ministère de la Santé et des Services sociaux a publié un rapport sur la surveillance par la FDA des essais cliniques menés entre 2000 et 2005. Le rapport a révélé que la FDA n’inspectait que 1% des sites d’essais cliniques [6]. Les inspections effectuées par la branche vaccins et produits biologiques de la FDA a diminué ces dernières années, avec seulement 50 conduites au cours de l’exercice 2020 [7].

Le lendemain matin, le 25 septembre 2020, Jackson a appelé la FDA pour mettre en garde contre les pratiques malsaines dans l’essai clinique de Pfizer chez Ventavia. Elle a ensuite fait part de ses préoccupations dans un e-mail à l’agence. Dans l’après-midi, Ventavia a licencié Jackson, considérée comme « pas un bon choix » selon sa lettre de licenciement.

Jackson a déclaré au BMJ que c’était la première fois qu’elle était licenciée au cours de ses 20 ans de carrière dans la recherche.

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Préoccupations soulevées

Dans son e-mail du 25 septembre à la FDA, Jackson a écrit que Ventavia avait recruté plus de 1000 participants sur trois sites. L’essai complet (enregistré sous le numéro NCT04368728) a recruté environ 44 000 participants sur 153 sites comprenant de nombreuses sociétés commerciales et centres universitaires. Elle a ensuite énuméré une douzaine de préoccupations dont elle avait été témoin, notamment :

• Des participants placés dans un couloir après l’injection et non surveillés par le personnel clinique
• Manque de suivi en temps opportun des patients ayant subi des effets indésirables
• Non-respect du protocole non signalé
• Vaccins non conservés à des températures appropriées
• Échantillons de laboratoire mal étiquetés
• Ciblage du personnel de Ventavia qui signalait ce type de problèmes.

Quelques heures plus tard, Jackson a reçu un e-mail de la FDA la remerciant pour ses inquiétudes et l’informant que la FDA ne pouvait commenter aucune enquête qui pourrait en résulter. Quelques jours plus tard, Jackson a reçu un appel d’un inspecteur de la FDA pour discuter de son rapport, mais on lui a dit qu’aucune autre information ne pouvait lui être fournie. Elle n’a plus eu aucune autre nouvelle concernant son rapport.

Dans le document d’information de Pfizer soumis à une réunion du comité consultatif de la FDA tenue le 10 décembre 2020 pour discuter de la demande de Pfizer d’autorisation d’utilisation d’urgence de son vaccin covid-19, la société n’a fait aucune mention de problèmes sur le site de Ventavia. Le lendemain, la FDA a délivré l’autorisation du vaccin [8].

En août de cette année, après l’approbation complète du vaccin de Pfizer, la FDA a publié un résumé de ses inspections de l’essai pivot de la société. Neuf des 153 sites de l’essai ont été inspectés. Les sites de Ventavia n’étaient pas répertoriés parmi les neuf, et aucune inspection de sites où des adultes ont été recrutés n’a eu lieu dans les huit mois suivant l’autorisation d’urgence de décembre 2020. L’agent d’inspection de la FDA a noté : « La partie intégrité et vérification des données des inspections BIMO [surveillance de la recherche biologique] était limitée car l’étude était en cours et les données requises pour la vérification et la comparaison n’étaient pas encore disponibles pour l’IND [nouveau médicament expérimental]. »

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Témoignage des autres employés

Ces derniers mois, Jackson a renoué avec plusieurs anciens employés de Ventavia qui ont tous quitté ou ont été licenciés de l’entreprise. L’un d’eux était l’un des responsables qui avaient participé à la réunion de fin septembre. Dans un SMS envoyé en juin, l’ancien responsable s’est excusé, affirmant que « tout ce dont vous vous êtes plaint était exact ».

Deux anciens employés de Ventavia ont parlé au BMJ de manière anonyme par crainte de représailles et de perte de perspectives d’emploi dans la communauté de recherche très soudée. Les deux ont confirmé de larges aspects de la plainte de Jackson. L’une d’elles a déclaré qu’elle avait travaillé sur plus de quatre douzaines d’essais cliniques au cours de sa carrière, y compris de nombreux essais à grande échelle, mais qu’elle n’avait jamais connu un environnement de travail aussi « désordonné » qu’avec Ventavia dans le cadre de l’essai de Pfizer.

« Je n’ai jamais eu à faire ce qu’ils me demandaient de faire, jamais », a-t-elle déclaré au BMJ. « Cela semblait juste être quelque chose d’un peu différent de la normale, les choses qui étaient autorisées et attendues. »

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Elle a ajouté que pendant son séjour chez Ventavia, l’entreprise s’attendait à un audit fédéral mais qu’il n’a jamais eu lieu.

Après le départ de Jackson, des problèmes ont persisté chez Ventavia, a déclaré cet employé. Dans plusieurs cas, Ventavia n’avait pas suffisamment d’employés pour écouvillonner tous les participants à l’essai qui ont signalé des symptômes de type Covid, afin de tester s’ils étaient positifs. Le covid-19 symptomatique confirmé en laboratoire était le critère d’évaluation principal de l’essai, a noté l’employé. (Un mémorandum d’examen de la FDA publié en août de cette année indique que dans l’ensemble de l’essai, des écouvillons n’ont pas été prélevés sur 477 personnes présentant des cas suspects de Covid-19 symptomatique.)

« Je ne pense pas qu’il s’agissait de bonnes données propres », a déclaré l’employé à propos des données générées par Ventavia pour l’essai Pfizer. « C’est un bordel fou. »

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Un deuxième employé a également décrit un environnement à Ventavia différent de tout ce qu’elle avait connu au cours de ses 20 années de recherche. Elle a déclaré au BMJ que peu de temps après que Ventavia ait licencié Jackson, Pfizer avait été informé de problèmes chez Ventavia avec l’essai du vaccin et qu’un audit avait eu lieu.

Depuis que Jackson a signalé des problèmes avec Ventavia à la FDA en septembre 2020, Pfizer a embauché Ventavia en tant que sous-traitant de recherche sur quatre autres essais cliniques de vaccins (vaccin Covid-19 chez les enfants et les jeunes adultes, les femmes enceintes et une dose de rappel, ainsi qu’un VRS essai de vaccin ; NCT04816643, NCT04754594, NCT04955626, NCT05035212). Le comité consultatif du Centers for Disease Control and Prevention devrait discuter de l’essai du vaccin pédiatrique Covid-19 le 2 novembre.

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NOTES

[1] Bourla A. An open letter from Pfizer chairman and CEO Albert Bourla. Pfizer. https://www.pfizer.com/news/hot-topics/an_open_letter_from_pfizer_chairman_and_ceo_albert_bourla.
[2] Ventavia. A leading force in clinical research trials. https://www.ventaviaresearch.com/company.
[3] Citizens for Responsible Care and Research Incorporated (CIRCARE). http://www.circare.org/corp.htm
[4] Public Citizen. Letter to Scott Gottlieb and Jerry Menikoff. Jul 2018. https://www.citizen.org/wp-content/uploads/2442.pdf
[5] Food and Drug Administration. Letter to John B Cole MD. MARCS-CMS 611902. May 2021. https://www.fda.gov/inspections-compliance-enforcement-and-criminal-investigations/warning-letters/jon-b-cole-md-611902-05052021
[6] Department of Health and Human Services Office of Inspector General. The Food and Drug Administration’s oversight of clinical trials. Sep 2007. https://www.oig.hhs.gov/oei/reports/oei-01-06-00160.pdf
[7] ood and Drug Administration. Bioresearch monitoring. https://www.fda.gov/media/145858/download
[8] FDA takes key action in fight against covid-19 by issuing emergency use authorization for first covid-19 vaccine. Dec 2020. https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-takes-key-action-fight-against-covid-19-issuing-emergency-use-authorization-first-covid-19

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